2007 年是药物安全形势依然严峻的一年 , 国际、国内都发生了一些药物不良反应事件。鉴于药物安全问题既无国界又相互影响 , 希望盘点 2007 年的重大药物安全事件能够提高医务人员对药物安全问题的警觉性 , 也为今后的工作带来一些启发。 1. 头孢曲松钠的安全
2007年是药物安全形势依然严峻的一年,国际、国内都发生了一些药物不良反应事件。鉴于药物安全问题既无国界又相互影响,希望盘点2007年的重大药物安全事件能够提高医务人员对药物安全问题的警觉性,也为今后的工作带来一些启发。
1. 头孢曲松钠的安全使用问题
2月25日,国家食品药品监督管理局(SFDA)发出紧急通知,指出头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)与含钙溶液同时使用可产生不良事件,甚至可导致新生儿或婴儿死亡。通知要求修订头孢曲松钠说明书中的警示语和注意事项,令各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局立即执行。
7月5日,美国食品与药物管理局(FDA)和罗氏公司又共同发布信息,提醒医疗卫生人员注射用头孢曲松钠的说明书已经更新。9月11日,FDA再次发布信息,指出该产品说明书的更改内容涉及禁忌证、警告、注意事项、不良反应及用法和用量等内容。11月9日FDA再次要求相关企业修改注射用头孢曲松钠的说明书。
2. 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加
1月4 日至8日,北京朝阳医院检验科朱佐民发现临床送检的标本中丙肝抗体阳性率显著上升,同时还发现多例标本出现在短期内丙肝抗体由阴性转为阳性的异常情况。
1月9日确认这些异常情况与上述送检住院患者都曾注射过广东佰易药业有限公司批号为20060620(5 g/支)的丙种球蛋白有关。
卫生部、SFDA调查后于1月23日通报,认定此问题系广东佰易药业非法购入受污染血浆导致静注人免疫球蛋白携带了丙肝抗体所致。
3. 甲磺酸培高利特撤市
3月29日,美国FDA发表公告,因为多巴胺2受体激动剂——甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)导致心脏瓣膜病(VHD),批准其自动撤出美国市场。
截止2006年12月31日,全球共发生272例VHD。截止2006年12月31日,中国约有1万例患者曾处方该药,但未见VHD,仅有胃肠道反应报告。但考虑到可能的危险,SFDA决定自2008年1月1日起停止该药在中国销售。
4. 马来酸替加色罗撤市
3月30日,FDA发表公告,治疗肠易激综合征(IBS)的药物马来酸替加色罗(tegaserod maleate)因可诱发致命性严重心血管不良反应(包括心肌梗死、不稳定性心绞痛和脑卒中),批准其自动停产并暂停销售。该药迄今导致的死亡病例达18例。
此药在我国上市3年多,SFDA共收到各种不良反应报告98例,主要为腹泻、恶心等胃肠道反应及心血管不良反应(包括心动过速1例,低血压1例,心慌2例)。其他不良反应尚有皮疹、头晕、腹痛等。SFDA于6月8日宣布将此药撤出市场。
近期,FDA宣布同意马来酸替加色罗仍可作为治疗性试验性新药,即有限制地用于55岁以下女性IBS并便秘患者,以及慢性特发性便秘患者。
5. 含钆造影剂的安全问题
美国FDA于5月23日发出通知,要求生产用于磁共振检查(MRI)的含钆造影剂(GBCA),如钆双胺、钆喷酸葡胺、钆贝葡胺等的企业修改说明书,增加警示语和黑框警告。禁止将该药用于严重肾功能不全患者[肾小球滤过率(GFR)<30 ml/(min•1.73m2)]以及待接受或正接受肝移植的患者,因这些患者使用GBCA后,很可能导致肾源性系统性纤维化病(NSF)或肾源性纤维化皮肤病(NFD)。自2006年3月29日报告第1例至今,全球已约有200例NSF,在重症肾病患者中的发生率约为3%~4.3%。此外,新生儿、1岁以下小儿、孕妇以及哺乳期妇女均应慎用。
6. 罗格列酮的安全性受质疑
5月21日,《新英格兰医学杂志》发表了美国Cleveland Clinic的Nissen等完成的荟萃分析,共纳入42项随机安慰剂对照研究,包括15560例口服罗格列酮的糖尿病患者,以及12283例服用安慰剂或其他口服降糖药的对照组患者。结果显示,与对照组患者相比,用药组心梗和心源性死亡的危险增加。
FDA宣布基本同意对罗格列酮提出警告,并将进一步总结分析现有和即将结束的另2个以死亡率为终点的研究,再作最后决定。经过专家投票表决后,认为目前仍可继续使用,但应在医师指导下,同时应加强对心血管系统的监测。此外,FDA要求企业修改说明书,并加入黑框警告。将“与胰岛素合用”列入禁忌证,提示致心衰的危险。禁止将此药用于纽约心脏学会心功能分级(NYHA)为Ⅲ至Ⅳ级的患者。
SFDA表示,将通过美国FDA和欧洲药品评价局(EMEA)的调查结果,以及该药品在我国临床使用的安全问题,及时作出综合评价。另外,在国家药品不良反应病例报告数据库中还备注了有关降糖药物罗格列酮所致的不良反应,主要包括水肿、皮疹、腹泻、低血糖、头晕、头痛等,但至今并无记录该药损害心脏的病例报告。
此外,2月20日,FDA与葛兰素史克(GSK)公司共同发布信息,警告用于治疗2型糖尿病的含罗格列酮的产品可能增加女性骨折的危险。
7. 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入硫酸长春新碱
6月至7月间,国家不良反应监测中心陆续收到来自北京、上海、广西、安徽、河南、河北等地的报告,称当地部分医院使用上海医药(集团)有限公司下属华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后,不少白血病患者出现下肢疼痛、乏力、行走困难等感觉和运动功能障碍。
国家卫生部与SFDA于9月14日公布了调查结果,这些不良反应系上述两种药品的部分批号制剂中混入了微量硫酸长春新碱所致。硫酸长春新碱是禁止用于鞘内注射的,如误作鞘内注射轻者招致神经功能受损,重者迅速昏迷死亡,历史上曾有20多例报告。
8. 感冒药禁用于2岁或以下儿童
8月15日,美国FDA于发出警告,劝导父母不要将抗感冒与止咳的非处方药用于2岁或以下婴幼儿,除非有专业人员指导,并要求相关企业修改说明书。
FDA在追溯档案记录时,发现在1969年至2006年9月间,共有54例小儿因服用含有减鼻充血剂盐酸伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素或盐酸麻黄碱的抗感冒药而死亡。另有69例因服用含有抗组胺药盐酸苯海拉明、马来酸溴苯那敏或马来酸氯苯那敏的抗感冒药而死亡,其中大多数为2岁或以下婴幼儿。
FDA于10月18日至19日召开了儿科科学顾问委员会。专家们一致同意,禁止将抗感冒与止咳用非处方药用于2岁或以下婴幼儿,并建议6岁或以下的小儿也勿使用,6岁至11岁儿童慎用。专家们认为,对小儿,尤其2岁或以下婴幼儿感冒,不应使用这些药物,切忌重复给药或任意增加给药次数。
9. 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应
美国FDA宣布,哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应,要求生产含有可待因成分的制药企业对说明书进行修改,阐明个体可待因代谢水平差异的影响以及对母乳喂养可能导致潜在的严重不良反应。
FDA提醒医护人员和哺乳妇女注意以下情况:在为哺乳妇女开具可待因处方的时候,医生应该选用最低剂量的药品缓解疼痛或咳嗽,应告知哺乳妇女如何辨别母子体内吗啡含量过高的征兆;如果哺乳妇女正在服用可待因并出现极度困倦或护理婴儿困难时,请及时与医生联系;受乳婴儿每次睡眠通常不超过4小时,如果婴儿出现睡眠时间较常规延长,呼吸困难、疲倦等症状,请即与医生联系。
10. 硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应
10月24日,国家药品不良反应监测中心发布了第12期药品不良反应信息,通报硫普罗宁注射剂和胸腺肽注射剂可能引起过敏性休克等严重不良反应。
从1988年至2007年5月,国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收集硫普罗宁注射剂的不良反应病例报告1560例,其中严重不良反应病例115例,主要表现为过敏性休克者79例(死亡1例),占不良反应病例总数的5%,占严重不良反应病例总数的69% 。同期有关胸腺肽注射剂所致不良反应的病例报告共1976例,其中过敏性休克85例,占报告总数的4%,占严重不良反应总数的69% 。这里所指胸腺肽注射液为粗制剂,含异体蛋白较多,易发生过敏反应,而纯化的胸腺肽-F5,胸腺肽α-1以及胸腺五肽引起的过敏反应则少得多。
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